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【科技前沿】 四川大学邵振华颜微解析了脂质受体信号复合物的结
发布日期:2021-09-24 03:28   来源:未知   阅读:

  脂质对于地球上的所有生命都是必不可少的,并且在能量储存和细胞膜的形成中起着至关重要的作用。1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 是一种天然存在的生物活性溶血磷脂,通过激活五个 G 蛋白偶联受体 (S1PR1–S1PR5) 来调节基本生理过程。00331全年历史图库S1PR 广泛分布于多种细胞类型,包括心血管、免疫和中枢神经系统中的细胞。多功能 S1P-S1PR 信号传导是多种疾病的驱动因素,S1PR1 靶向药物已被批准作为治疗多发性硬化症 (MS) 和自身免疫性疾病。第一个批准的药物芬戈莫德 (fingolimod,FTY720) 在体内磷酸化为 pFTY720 后,与 S1PR 家族(S1PR1-3 和 S1PR5)具有交叉反应性,并且亚型选择性调节剂已被用作潜在的治疗剂。辛波莫德(Siponimod)对 S1PR1 和 S1PR5 具有选择性,已被批准用于治疗继发性进展性 MS。 因此,了解 S1P-S1PR 信号传导机制并确定 S1PR 家族配体选择性的差异可能有助于开发具有改善控制 MS、心血管和自身免疫性疾病的安全性。

  2021年2月10日,四川大学华西医院邵振华教授研究团队,联合山东大学于晓-孙金鹏教授团队,西安交通大学张磊教授团队以及香港中文大学(深圳)杜洋教授在Cell 上发表了题为“Ligand recognition and allosteric regulationof DRD1-Gssignaling complexes”的研究论文,该研究利用单颗粒冷冻电镜技术解析了多巴胺受体DRD1与G蛋白的复合物结构,从而在原子层面上详细阐释了DRD1的配体识别、别构调节及与G蛋白偶联的机制,该项研究将为高血压、帕金森综合症、肾损伤等疾病的药物开发和治疗带来新的曙光(点击阅读)。长期以来,脂质信号被认为是细胞过程的关键调节剂。 1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 是细胞膜鞘脂的代谢产物,是一种无处不在的溶血磷脂信号分子,可调节多种生物功能,包括淋巴细胞运输、血管发育、内皮完整性和心率。S1P 发挥的生理功能是通过五种 S1P 受体 (S1PR) 亚型(S1PR1–S1PR5)介导的。

  S1PR 分布在具有不同下游 G 蛋白偏好的广泛组织中。S1PR1、S1PR2 和 S1PR3 主要在免疫、心血管和中枢神经系统中表达;S1PR4 主要在淋巴系统、造血组织和肺中表达;S1PR5 主要在大脑和脾脏中表达。S1PR1 只与 Gi/o 蛋白结合;S1PR2和S1PR3与Gi/o、Gq和G12/13耦合;S1PR4 和 S1PR5 与 Gi/o 和 G12/13偶联。每个受体的差异但重叠的表达模式和细胞内信号通路可能构成了 S1P 调节不同生理功能的多种功能的分子基础。

  S1P-S1PR 信号系统是多种疾病的有效治疗靶点,包括自身免疫性疾病、香港六和�开奖2020,炎症、癌症甚至 COVID-19。因此,药物发现工作集中在受体与具有亚家族交叉反应性和个体特异性的化学上不同的配体的相互作用上。芬戈莫德 (FTY720) 最初被开发用于进行体内磷酸化,然后与 S1PR 亚家族结合以治疗复发性多发性硬化症 (MS)。

  鉴于“脱靶”效应的不利后果,亚型-受体的特异性配体已被开发作为提高药物选择性的替代方法。例如,药物辛波莫德(siponimod)于 2019 年 3 月在全球获得批准,用于通过靶向 S1PR1 和 S1PR5 治疗成人复发性 MS。2020 年,美国 FDA 批准了 ozanimod用于 MS 治疗,与 S1PR5相比,该药物对 S1PR1 的选择性高 25 倍。在当前的 COVID-19 大流行情况下,靶向 S1PR 的激动剂药物已通过免疫调节治疗策略重新用于 COVID-19 治疗。与芬戈莫德(fingolimod)相比,药物奥扎尼莫德(ozanimod)在减轻患者 COVID-19 相关症状和目前正在临床试验中。

  尽管迫切需要,选择性靶向 S1PRs 的特定激动剂的开发受到 S1PRs 之间的高序列同源性以及缺乏与激动剂结合的活性 S1PRs 的结构信息的极大阻碍。只有与拮抗剂结合的非活性 S1PR1 的晶体结构具有被确定。在这里,该研究报告了激动剂结合的 S1PR1 和 S1PR5 与 Gi 偶联的冷冻电子显微镜 (EM) 结构,为两种受体的配体识别、激活和 Gi 蛋白偶联机制提供了结构框架。

  原标题:《【科技前沿】 四川大学邵振华/颜微解析了脂质受体信号复合物的结构,揭示了配体和药物选择性识别的机制》

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